一种制备I型利托那韦多晶型结晶的方法.pdf

1、(10)申请公布号 CN 102898398 A(43)申请公布日 2013.01.30CN102898398A*CN102898398A*(21)申请号 201110212571.8(22)申请日 2011.07.27C07D 277/28(2006.01)(71)申请人上海迪赛诺药业有限公司地址 201203 上海市浦东新区张衡路1479号申请人上海迪赛诺化学制药有限公司江苏普信药物发展有限公司(72)发明人李金亮 蔡志刚 胡文军(74)专利代理机构上海专利商标事务所有限公司 31100代理人樊云飞(54) 发明名称一种制备I型利托那韦多晶型结晶的方法(57) 摘要本发明涉及一种制备I型利

2、托那韦多晶型结晶的方法，包括以下步骤：1)将利托那韦加入有机溶剂中溶解；2)将所得利托那韦溶液降温析晶；3)过滤得到I型利托那韦多晶型结晶。本发明采用直接降温的方法析晶，无需特殊设备，操作简单易控制，避免使用反溶剂析晶和加晶种诱导析晶，工艺稳定、收率高、成本低，有利于工业化大规模生产。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书5页 附图2页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 2 页1/1页21.一种制备I型利托那韦多晶型结晶的方法，包括以下步骤：1)将利托那韦原料加入有机溶剂中溶解；2)将所得利托那韦溶液降温析晶；3)过滤得到I型

3、利托那韦多晶型结晶。其特征在于，步骤2)中以一定的降温速率将所得利托那韦溶液直接降温析晶。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中利托那韦原料的溶解温度为25120，优选35110，更优选5070。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)的降温速率为1040/小时，优选1530/小时。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中降温至025，优选515。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述有机溶剂选自酯类溶剂，取代或未取代的芳香烃类溶剂，酯类溶剂与取代或未取代的芳香烃类溶剂的混合物，酯类溶剂与乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、己烷、庚烷中的一种

4、或几种的混合物，或取代或未取代的芳香烃类溶剂与乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、己烷、庚烷中的一种或几种的混合物。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述酯类溶剂选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯中的一种或几种，优选乙酸乙酯。7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述取代或未取代的芳香烃类溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或几种，优选甲苯。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所用的溶剂量为1-20mL溶剂/克利托那韦，优选3-10mL溶剂/克利托那韦。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，当溶剂为乙酸乙酯时，所用的溶剂量为1-20mL乙酸乙酯/克利托那韦，优

5、选2-10mL乙酸乙酯/克利托那韦，最优选3-6mL乙酸乙酯/克利托那韦。10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，当溶剂为甲苯时，所用的溶剂量为2-20mL甲苯/克利托那韦，优选6-10mL甲苯/克利托那韦。权 利 要 求 书CN 102898398 A1/5页3一种制备 I 型利托那韦多晶型结晶的方法技术领域0001 本发明涉及了一种制备I型利托那韦多晶型结晶的方法。背景技术0002 利托那韦(Ritonavir)化学名称为(2S，3S，5S)-5-(N-(N-(N-甲基-N-(2-异丙基-4-噻唑)甲基)氨基)羰基)缬氨酰基)氨基)-2-(N-(5-噻唑)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯

6、基-3-羟基己烷，其结构式如下：0003 0004 利托那韦(商品名Norvir)是雅培公司开发的一种强效HIV蛋白酶抑制剂，具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性，其胶囊和软胶囊于1999年6月29日批准上市，用于治疗HIV感染。利托那韦是目前世界卫生组织公布的治疗艾滋病二线药物方案中的主要药物，可有效减缓艾滋病毒在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展。可单独应用，也可与HIV逆转录酶抑制剂联合应用治疗艾滋病，可大大降低病毒在体内的复制水平，提高抗病毒效果，延长艾滋病人的生存期。0005 利托那韦目前报道的晶型有I型、II型、III型、IV型、V型及非晶型的无定形六种形式，其中

7、I型、II型及无定形是药学上常用的形式，III型、IV型、V型分别是亚稳态晶型、一水合物及甲酰胺合物是不被药学上所常用的形式。对于以上药学常用的两种晶型I型和II型的制备方法在很多专利及文献中均有报道。0006 US5541206公开了利托那韦的制备方法，是通过硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷甲醇973)得到的产品，通过该方法制备出来的是被后来称作为I型的利托那韦多晶型结晶。US6894171公开了I型结晶的X-射线粉末衍射图谱特征峰的角位置(2)如下：0007 3.33 0.1 ，6.76 0.1 ，8.33 0.1 ，14.61 0.1 ，16.33 0.1，0008 16.76 0.1 ，1

8、7.03 0.1 ，18.02 0.1 ，18.62 0.1 ，19.47 0.1，0009 19.86 0.1 ，20.25 0.1 ，21.46 0.1 ，23.46 0.1 ，24.36 0.1。0010 US5567823公开了另一种制备利托那韦的方法，该方法得到的也是I型利托那韦说 明 书CN 102898398 A2/5页4多晶型结晶，其结晶的制备方法为：将粗品用乙酸乙酯加热溶解，加入热的正己烷稀释，然后加入晶种，搅拌下冷却至室温，放置过夜后过滤得到产品。0011 US6894171报道了利托那韦II型多晶型结晶及其制备方法，同时也公开了非晶型、I型结晶的制备方法，其中非晶型的制备

9、方法有5种：1、将I型利托那韦熔化并将熔化物迅速冷却得到产品；2、将I型利托那韦溶解于二氯甲烷中，然后加入反溶剂己烷，过滤分离得到产品；3、将I型利托那韦溶解于醇中，然后加入反溶剂甲基叔丁基醚，过滤分离得到产品；4、将I型利托那韦溶解于醇中，然后加入水，过滤分离得到产品；5、将I型利托那韦溶解于醇中，然后冷冻干燥得到产品。II型结晶的制备方法有：1、将非晶型利托那韦在回流下溶解于醇中，然后冷却、过滤分离得到产品；2、将I型利托那韦或I型和II型的混合物加热溶解于乙酸乙酯中，冷却后加入II型晶种，再加入庚烷等反溶剂析晶得到产品。I型结晶的制备方法是：将II型利托那韦或I型和II型的混合物在回流下

10、溶解于乙酸乙酯中，然后将此溶液加入含有I型晶种的反溶剂庚烷中，过滤分离得到产品。0012 从以上报道来看，合成利托那韦首先得到的产品是I型结晶，而且制备利托那韦结晶的方法基本上都是采用将利托那韦溶解于一种溶剂中，然后加入另一种反溶剂，并且多数需要晶种诱导结晶。该方法存在的问题是该结晶过程需要两种溶剂，工业上不利于溶剂回收，环境污染严重，能耗大；所需反溶剂量大、收率不高导致生产成本较高；加入反溶剂需要增加更多的设备，且滴加反溶剂时需控制温度导致操作繁琐，不易控制；另外还需要添加晶种进行诱导结晶。因此，该方法不适合工业生产。发明内容0013 为了解决现有技术所存在的缺陷和问题，本发明提供一种新的制

11、备I型利托那韦多晶型结晶方法，以满足工业化生产需求。0014 发明人在试验过程中发现，将利托那韦原料溶解在酯类溶剂或未取代的、取代的芳香烃类溶剂中，通过控制降温速率，搅拌下直接降温可以得到I型利托那韦多晶型结晶。0015 本发明所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现：0016 一种制备I型利托那韦多晶型结晶的方法，包括以下步骤：0017 1)将利托那韦原料加入到有机溶剂中溶解；0018 2)将所得利托那韦溶液降温析晶；0019 3)过滤得到I型利托那韦多晶型结晶，0020 其中，步骤2)中以一定的降温速率将所得利托那韦溶液直接降温析晶。0021 在一优选的实施方式中，步骤1)中利托那韦原

12、料溶解的温度为25120，优选35110，更优选4090，最优选5070。0022 在一优选的实施方式中，步骤2)中将利托那韦溶液降温的速率控制在1040/小时，优选1530/小时。降温至025，优选515。0023 在一优选的实施方式中，步骤1)中所述有机溶剂选自酯类溶剂，取代或未取代的芳香烃类溶剂，酯类溶剂与取代或未取代的芳香烃类溶剂的混合物，酯类溶剂与乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、己烷、庚烷中的一种或几种的混合物，或取代或未取代的芳香烃类溶剂与乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、己烷、庚烷中的一种或几种的混合物。说 明 书CN 102898398 A3/5页5002

13、4 在一优选的实施方式中，所述酯类溶剂选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯中的一种或几种，优选为乙酸乙酯。0025 在一优选的实施方式中，所述取代或未取代的芳香烃类溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或几种，优选为甲苯。0026 发明人还发现除了使用单一的酯类溶剂和芳香烃类溶剂外，还可以添加选自乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、己烷、庚烷中的一种或几种，同样可以不需要加入晶种。0027 所用的利托那韦原料是按照US5559158报道的方法合成得到的无色泡沫(即实施例20C中除去溶剂后得到的无色泡沫残留物)，纯度为90-95。实验中发现，如果选用II型或非晶型利托那韦结晶以及

14、两者的混合物作为原料通过本发明的方法也可以得到I型利托那韦多晶型结晶。0028 在一优选的实施方式中，所用的溶剂量为1-20mL溶剂/克利托那韦，优选3-10mL溶剂/克利托那韦。0029 较佳地，当溶剂为乙酸乙酯时，所用的溶剂量为1-20mL乙酸乙酯/克利托那韦(即对于每克利托那韦，使用1-20mL的乙酸乙酯)，优选2-10mL乙酸乙酯/克利托那韦，最优选3-6mL乙酸乙酯/克利托那韦。当溶剂为甲苯时，所用的溶剂量为2-20mL甲苯/克利托那韦，优选6-10mL甲苯/克利托那韦。0030 本发明不需要加入反溶剂逼晶，也不需要加入晶种诱导析晶，只需要控制降温速率，避免了滴加反溶剂难以控制温度和

15、添加晶种致使晶体生长不均匀的缺点，无需特殊设备，操作简单易控制，工艺稳定，收率高，成本低，有利于工业化大规模生产。附图说明0031 图1：本发明制备的I型利托那韦结晶XPRD图谱；0032 图2：US6894171报道的I型利托那韦结晶XPRD图谱。具体实施方式0033 下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。0034 本发明X-射线粉末衍射仪器：Bruker公司的D8-advance-SSS。0035 测定条件为：起始：2.000，结束：50.000，步长：0.020，步长时间：0.1秒，温度：25。0036 实施例10037 将1

16、00g纯度为95的利托那韦泡沫(按照US5559158报道的方法合成得到的无色泡沫，即实施例20C中除去溶剂后得到的无色泡沫残留物)加入到反应瓶中，加入500ml乙酸乙酯，升温搅拌，保温65搅拌1小时，体系基本溶清，趁热过滤去除不溶物。2小时内将滤液降温至10，保温搅拌9小时，大部分晶体析出，过滤，60真空干燥至恒重，得产品93.5g，收率93.5。0038 产品X-射线粉末衍射图谱特征峰的角位置(2)(见图1)如下：0039 3.40 0.2 ，6.87 0.2 ，8.45 0.2 ，14.74 0.2 ，说 明 书CN 102898398 A4/5页616.46 0.2，0040 16.8

17、5 0.2 ，17.19 0.2 ，18.17 0.2 ，18.78 0.2 ，19.59 0.2，0041 19.99 0.2 ，20.38 0.2 ，21.61 0.2 ，23.60 0.2 ，24.45 0.2。0042 与US6894171报道的I型利托那韦结晶X-射线粉末衍射图一致(见图2)。0043 实施例20044 将50g纯度为95的利托那韦泡沫(按照US5559158报道的方法合成得到的无色泡沫，即实施例20C中除去溶剂后得到的无色泡沫残留物)加入到反应瓶中，加入150ml乙酸异丙酯，升温搅拌，保温80搅拌30分钟，体系基本溶清，趁热过滤去除不溶物，3小时内将滤液降温至5，保

18、温搅拌12小时，大部分晶体析出，过滤，60真空干燥至恒重，得产品45.6g，收率91.2。产品X-射线粉末衍射图谱特征峰的角位置(2)与US6894171报道的I型利托那韦结晶X-射线粉末衍射图一致。0045 实施例30046 将50g纯度为95的利托那韦泡沫(按照US5559158报道的方法合成得到的无色泡沫，即实施例20C中除去溶剂后得到的无色泡沫残留物)加入到反应瓶中，加入300ml甲苯，升温搅拌，保温110搅拌45分钟，体系基本溶清，趁热过滤去除不溶物，4小时内将滤液降温至5，保温搅拌8小时，大部分晶体析出，过滤，60真空干燥至恒重，得产品47.2g，收率94.4。产品X-射线粉末衍射

19、图谱特征峰的角位置(2)与US6894171报道的I型利托那韦结晶X-射线粉末衍射图一致。0047 实施例40048 将20g纯度为90的利托那韦泡沫(按照US5559158报道的方法合成得到的无色泡沫，即实施例20C中除去溶剂后得到的无色泡沫残留物)加入到反应瓶中，加入200ml氯苯，升温搅拌，保温90搅拌30分钟，体系基本溶清，趁热过滤去除不溶物，2.5小时内将滤液降温至10，保温搅拌10小时，大部分晶体析出，过滤，60真空干燥至恒重，得产品17.7g，收率88.5。产品X-射线粉末衍射图谱特征峰的角位置(2)与US6894171报道I型利托那韦结晶X-射线粉末衍射图一致。0049 实施例

20、50050 将20g纯度为90的利托那韦泡沫(按照US5559158报道的方法合成得到的无色泡沫，即实施例20C中除去溶剂后得到的无色泡沫残留物)加入到反应瓶中，加入60ml乙酸乙酯，升温搅拌，保温65搅拌1小时，体系基本溶清，趁热过滤去除不溶物，2小时内将滤液降温至15，保温搅拌9小时，大部分晶体析出，抽滤，60真空干燥至恒重，得产品16.26g，收率81.3。产品X-射线粉末衍射图谱特征峰的角位置(2)与US6894171报道I型利托那韦结晶X-射线粉末衍射图一致。0051 实施例60052 将20g纯度为95的利托那韦泡沫(按照US5559158报道的方法合成得到的无色泡沫，即实施例20

21、C中除去溶剂后得到的无色泡沫残留物)加入到反应瓶中，加入80ml乙酸乙酯和80ml甲苯，升温搅拌，保温60搅拌30分钟，体系基本溶清，趁热过滤去除不溶物，2.5小时内将滤液降温至15，保温搅拌9小时，大部分晶体析出，过滤，60真空干燥说 明 书CN 102898398 A5/5页7至恒重，得产品18.76g，收率93.8。产品X-射线粉末衍射图谱特征峰的角位置(2)与US6894171报道I型利托那韦结晶X-射线粉末衍射图一致。0053 实施例70054 将20g纯度为90的利托那韦泡沫(按照US5559158报道的方法合成得到的无色泡沫，即实施例20C中除去溶剂后得到的无色泡沫残留物)加入到

22、反应瓶中，加入80ml乙酸乙酯和40ml甲基叔丁基醚，升温搅拌，保温50搅拌1小时，体系基本溶清，趁热过滤去除不溶物，2小时内将滤液降温至15，保温搅拌9小时，大部分晶体析出，抽滤，60真空干燥至恒重，得产品18.35g，收率91.2。产品X-射线粉末衍射图谱特征峰的角位置(2)与US6894171报道I型利托那韦结晶X-射线粉末衍射图一致。0055 实施例80056 将20g纯度为90的利托那韦泡沫(按照US5559158报道的方法合成得到的无色泡沫，即实施例20C中除去溶剂后得到的无色泡沫残留物)加入到反应瓶中，加入80ml乙酸乙酯和20ml二氯甲烷，升温搅拌，保温35搅拌2小时，体系基本

23、溶清，趁热过滤去除不溶物，1小时内将滤液降温至10，保温搅拌10小时，大部分晶体析出，过滤，60真空干燥至恒重，得产品17.4g，收率87.0。产品X-射线粉末衍射图谱特征峰的角位置(2)与US6894171报道I型利托那韦结晶X-射线粉末衍射图一致。0057 实施例90058 将10Kg纯度为95的利托那韦泡沫(按照US5559158报道的方法合成得到的无色泡沫，即实施例20C中除去溶剂后得到的无色泡沫残留物)加入到100L反应釜中，加入40L乙酸乙酯升温搅拌，保温65搅拌1小时，体系基本溶清，趁热过滤去除不溶物，3小时内将滤液降温至10，保温搅拌10小时，大部分晶体析出，抽滤，60真空干燥至恒重，得9.47Kg，收率94.7，产品X-射线粉末衍射图谱特征峰的角位置(2)与US6894171报道I型利托那韦结晶0059 X-射线粉末衍射图一致。0060 最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。说 明 书CN 102898398 A1/2页8图1说 明 书 附 图CN 102898398 A2/2页9图2说 明 书 附 图CN 102898398 A