作为合成肾素抑制剂的中间体的3烷基54烷基5氧代四氢呋喃2基吡咯烷2酮衍生物.pdf

1、(10)申请公布号 CN 103121995 A(43)申请公布日 2013.05.29CN103121995A*CN103121995A*(21)申请号 201210566662.6(22)申请日 2006.10.160521083.6 2005.10.17 GB200680003597.9 2006.10.16C07D 405/04(2006.01)C07D 207/267(2006.01)C07D 307/33(2006.01)C07F 3/02(2006.01)C07F 1/02(2006.01)C07C 271/22(2006.01)C07C 269/06(2006.01)C07D

2、405/12(2006.01)C07C 237/22(2006.01)C07C 231/12(2006.01)(71)申请人诺瓦提斯公司地址瑞士巴塞尔(72)发明人 G塞德尔迈尔 D格里勒M阿克莫格鲁(74)专利代理 机构北京市中咨律师事务所 11247代理人安佩东 黄革生(54) 发明名称作为合成肾素抑制剂的中间体的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮衍生物(57) 摘要本发明涉及作为合成肾素抑制剂的中间体的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮衍生物。具体地讲，本发明涉及一种用于合成药学活性的化合物，尤其是肾素抑制剂，如阿利吉仑

3、的新方法、新加工步骤和一些新中间体。本发明特别是涉及一种制备式II的化合物或其盐的方法、式VI的化合物或其盐以及制造这些化合物的方法，其中R3和R4以及Act的定义如说明书中所述。用金属有机化合物(VII)对化合物(VI)进行进一步的转化，得到新化合物(VIII)，其是制备阿利吉仑的直接前体。(30)优先权数据(62)分案原申请数据(51)Int.Cl.权利要求书16页 说明书54页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书16页 说明书54页(10)申请公布号 CN 103121995 ACN 103121995 A1/16页21.式(II)的化合物或其盐其中R3是C

4、1-7烷基或C3-8环烷基；且R4是C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-8环烷基、苯基-或萘基-C1-4烷基，其各自未被取代或被C1-4烷基、O-C1-4烷基、OH、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三-取代。2.如权利要求1所述的化合物，其中R3和R4独立地是支链C3-6烷基。3.如权利要求1或2所述的化合物，其具有下面的立体化学:4.如前面任意一项权利要求所述的化合物，其具有下式5.式(II)的化合物或其盐其中R3是C1-7烷基或C3-8环烷基；且R4是C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-8环烷基、苯基-或萘基-C1-4烷基，其各自未被取代或被C1-4烷

5、基、O-C1-4烷基、OH、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三-取代。6.如权利要求5所述的化合物，其中R3和R4独立地是支链C3-6烷基。7.如权利要求5或6所述的化合物，其具有下面的立体化学:8.如权利要求5至7中任意一项所述的化合物，其具有下式权 利 要 求 书CN 103121995 A2/16页39.一种制备如权利要求1至4中任意一项所述的式(II)化合物的方法,所说的方法包括将其中R3和R4的定义如式(II)的化合物所述并且Aux是能与羰基官能团形成酯或酰胺的助剂的式(I)的化合物或其盐氢化以将其叠氮化物部分转化成胺和完成内酰胺环闭合10.一种

6、制备如权利要求1至4中任意一项所述的式(II)的化合物的方法,所说的方法包括将其中R3和R4的定义如式(II)的化合物所述的式(I)的化合物或其盐氢化以将其叠氮化物部分转化成胺和完成内酰胺环闭合11.一种制备如权利要求1至4中任意一项所述的式(II)的化合物的方法，所说的方法包括将其中R3和R4的定义如式(II)的化合物所述的式(III)的化合物或其盐转化成其中R3和R4的定义如式(II)的化合物所述且R6是C1-7烷基或C3-8环烷基的式权 利 要 求 书CN 103121995 A3/16页4(IV)的酸酐或其盐；将其酸部分活化，然后通过氢化将其叠氮化物部分转化成胺和完成内酰胺环闭合。12

7、.一种制备如权利要求1至4中任意一项所述的式(II)的化合物的方法，所说的方法包括将其中R3和R4的定义如式(II)的化合物所述的式(III)的化合物或其盐转化成其中R3和R4的定义如式(II)的化合物所述且R7是C1-7烷基或C3-8环烷基的式(V)的酯或其盐；然后通过氢化将其叠氮化物部分转化成胺和完成内酰胺环闭合。13.一种制备其中R3和R4的定义如式(II)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团的式(VI)的化合物或其盐的方法；其包括在如权利要求1至4中任意一项所给出的式(II)的化合物或其盐的氮上引入活化基团。14.式(VI)的化合物或其盐权 利 要 求 书

8、CN 103121995 A4/16页5其中R3是C1-7烷基或C3-8环烷基;R4是C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-8环烷基、苯基-或萘基-C1-4烷基，其各自未被取代或被C1-4烷基、O-C1-4烷基、OH、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三-取代；且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团。15.如权利要求14所述的化合物，其具有下式16.如权利要求14或15所述的化合物，其具有下式17.一种制备其中R3和R4的定义如式(II)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团，R1是卤素、羟基、C1-6卤代烷基、C1

9、-6烷氧基-C1-6烷基氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;R2是卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的式(VIII)的化合物或其盐的方法；其包括用其中Y是一种包含金属的基团如-Li、-MgX、-magnesate、芳基镁类、烷基镁类、-MnX、(烷基)3MnLi-或-CeX2，其中X是卤素如Cl、I或Br，更优选Br;且R1和R2的定义如式(VIII)的化合物所述的式(VII)的化合物权 利 要 求 书CN 103121995 A5/16页6打开上面所定义的式(VI)的N-活化的内酰胺内酯或其盐的内酰胺环的步骤。18.如权利要求17所述的方法，其中将所述的式(VI)的N-活化的内酰胺内酯

10、与下式的化合物进行反应:19.式(VII)的化合物或其盐其中Y是一种包含金属的基团如-Li、-MgX、-magnesate、芳基镁类如其中R1和R2的定义如文中所述,烷基镁类，如支链C1-7烷基-Mg-、-MnX、(烷基)3MnLi-或-CeX2，其中其中X是卤素如Cl、I或Br，更优选Br，R1是卤素、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；且R2是卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。20.如权利要求19所述的化合物，其中Y是MgBr、magnesate或Li。21.如权利要求19或20所述的化合物，其具有下式:权 利 要 求 书CN 1

11、03121995 A6/16页722.式(VIII)的化合物或其盐其中R3是C1-7烷基或C3-8环烷基;R4是C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-8环烷基、苯基-或萘基-C1-4烷基，其各自未被取代或被C1-4烷基、O-C1-4烷基、OH、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三-取代;R1是卤素、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;R2是卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基;且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团。23.如权利要求22所述的化合物，其具有下式24.如权利要求22或23所述

12、的化合物，其具有下式权 利 要 求 书CN 103121995 A7/16页825.式(VIII)的化合物或其盐其中R3是C1-7烷基或C3-8环烷基;R4是C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-8环烷基、苯基-或萘基-C1-4烷基，其各自未被取代或被C1-4烷基、O-C1-4烷基、OH、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三-取代;R1是卤素、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;R2是卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基;且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团。26.盐形式的如权利要求25

13、所述的化合物。27.Li、Na、K、Mg、Ca、伯、仲或叔胺盐形式的如权利要求25或26所述的化合物。28.如权利要求25至27中任意一项所述的化合物，其具有下式或者优选地为其盐。29.如权利要求25至28中任意一项所述的化合物，其具有下式或者优选地为其盐。权 利 要 求 书CN 103121995 A8/16页930.一种制备其中R3和R4的定义如式(II)的化合物所述、R1和R2的定义如式(VIII)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团的式(IX)的化合物或其盐的方法，其包括将如权利要求22至24所定义的式(VIII)化合物或如权利要求25至29所定义的式(V

14、III)化合物的苄型羰基还原成亚甲基部分。31.一种制备其中R3和R4的定义如式(II)的化合物所述、R1和R2的定义如式(VIII)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团的式(X)化合物或其盐的方法，其包括将如权利要求22至24所定义的式(VIII)化合物的苄型羰基还原成羟基部分。32.一种制备其中R3和R4的定义如式(II)的化合物所述、R1和R2的定义如式(VIII)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团的式(X)的化合物或其盐的方法，其以一罐式合成形式包括如下步骤-用式(VII)的化合物将如权利要求14至16所定义的式(VI)的N

15、-活化的内酰胺内酯或其盐的内酰胺环打开其中Y是一种包含金属的基团如-Li、-MgX、-magnesates、芳基镁类如其中R1和R2的定义如文中所述,烷基镁类，如支链C1-7烷基-Mg-、-MnX、(烷权 利 要 求 书CN 103121995 A9/16页10基)3MnLi-或-CeX2，其中X是卤素如Cl、I或Br，更优选Br;且R1和R2的定义如式(X)的化合物所述,从而获得如权利要求25至29所定义的式(VIII)的化合物或其盐，-然后，将式(VIII)的化合物或其盐的苄型羰基还原，从而获得如权利要求34至39所定义的式(X)的化合物或其盐，和-将式(X)的化合物内酯化，从而得到式(X

16、)的化合物。33.一种制备其中R3和R4的定义如式(II)的化合物所述、R1和R2的定义如式(VIII)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团的式(X)的化合物或其盐的方法，其包括将如权利要求25至29所定义的式(VIII)的化合物的苄型羰基还原成羟基部分。34.式(X)的化合物或其盐其中R3是C1-7烷基或C3-8环烷基;R4是C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-8环烷基、苯基-或萘基-C1-4烷基，其各自未被取代或被C1-4烷基、O-C1-4烷基、OH、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三-取代;R1是卤素、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;R2是卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基;且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团。35.盐形式的如权利要求34所述的化合物。36.Li、Na、K、Mg、Ca、伯、仲或叔铵盐形式的如权利要求34或35所述的化合物。37.如权利要求34至36中任意一项所述的化合物，其具有下式或优选地为其盐。38.如权利要求34至38中任意一项所述的化合物，其具有下式权 利 要 求 书CN 103121995 A10