G蛋白偶联受体88的调节剂.pdf

1、(10)申请公布号 CN 102656145 A(43)申请公布日 2012.09.05CN102656145A*CN102656145A*(21)申请号 201080045412.7(22)申请日 2010.10.0661/250,229 2009.10.09 USC07D 207/40(2006.01)C07D 213/40(2006.01)C07D 231/12(2006.01)C07D 277/32(2006.01)C07C 233/05(2006.01)A61K 31/40(2006.01)A61K 31/415(2006.01)A61K 31/425(2006.01)A61K 31

2、/4406(2006.01)A61P 3/00(2006.01)A61P 25/00(2006.01)(71)申请人百时美施贵宝公司地址美国新泽西州申请人莱克西康制药公司(72)发明人 C. D. 齐尔巴 R. A. 哈茨 Y. 毕V. T. 阿胡亚 J. J. 布隆森K. 卡森 G. 恰恩彻塔 M. 格林D. 金巴尔 S. R. 基穆拉 S. 关J. E. 马科尔 Y. 张 G. 锡普(74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公司 72001代理人马崇德 郭文洁(54) 发明名称G蛋白偶联受体88的调节剂(57) 摘要本公开通常涉及可以调节G蛋白偶联受体88的化合物、包含这种化合物的组合物

3、和调节G蛋白偶联受体88的方法。(30)优先权数据(85)PCT申请进入国家阶段日2012.04.09(86)PCT申请的申请数据PCT/US2010/051614 2010.10.06(87)PCT申请的公布数据WO2011/044225 EN 2011.04.14(51)Int.Cl.权利要求书7页 说明书47页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 7 页 说明书 47 页1/7页21. 式(I)的化合物(I),或其可药用盐，其中A是苯基；R1是C4-C6烷氧基；R2选自氢，C1-C3烷基；和卤素；R3选自C1-C3烷基；杂环基；羟基-C1-C3烷基；和(NR

4、aRb)-C1-C3烷基；其中Ra和Rb各自独立地选自氢；任选被氨基取代的C2-C6烯基；任选被氨基取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基-C1-C3烷基，其中环烷基任选被氨基取代；杂环基-C1-C3烷基；R6-C(O)-；其中R6选自氨基-C1-C6烷基，其中烷基任选被C1-C3烷氧基或羟基取代；被氨基取代的芳基；被氨基取代的C3-C6环烷基；C3-C6-环烷基-C1-C3烷基，其中烷基部分被氨基取代；杂环基；和杂环基-C1-C3烷基，其中烷基部分被氨基取代，其中杂环基部分任选被C1-C3烷基取代；和R7-C(O)-C1-C3烷基；其中R7是(CH3)2N-(CH2)2-NH-；或Ra和Rb

5、与它们相连接的氮原子一起形成吗啉基或哌嗪基环，其中哌嗪基环任选被C1-C3烷基取代；R4选自C1-C3烷基和羟基-C1-C3烷基；R4选自氢和C1-C3烷基；或R4和R4与它们相连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基环；和R5选自氢，C1-C3烷基和卤素。权 利 要 求 书CN 102656145 A2/7页32. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R3是C1-C3烷基。3. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R3是杂环基。4. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R3是羟基-C1-C3烷基。5. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R3是(NRaRb)-C1-C3烷基。6. 式(II)的化

6、合物(II),或其可药用盐，其中R1是C4-C6烷氧基；R3选自羟基-C1-C3烷基；和(NRaRb)-C1烷基；其中Ra和Rb各自独立地选自氢；C1-C5烷基；C3-C5环烷基-C1烷基，其中环烷基任选被氨基取代；杂环基-C1烷基；R6-C(O)-；其中R6选自氨基-C1-C5烷基，其中烷基任选被C1烷氧基取代；C3环烷基-C2烷基，其中烷基部分被氨基取代；杂环基；和杂环基-C2烷基，其中烷基部分被氨基取代；或Ra和Rb与它们相连接的氮原子一起形成吗啉基或哌嗪基环，其中哌嗪基环任选被C1-C3烷基取代；和R4选自C1-C2烷基和羟基-C1烷基。7. 选自下列的化合物; 权 利 要 求 书CN

7、 102656145 A3/7页4; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; 权 利 要 求 书CN 102656145 A4/7页5; ; ; ; ; ; ; 权 利 要 求 书CN 102656145 A5/7页6; ; ; ; ; ; ; ; 权 利 要 求 书CN 102656145 A6/7页7; ; ; ; ; ; ; ; ; 权 利 要 求 书CN 102656145 A7/7页8; ; ; 和 ;或其可药用盐。8. 包含权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体的组合物。9. 治疗哺乳动物的选自神经障碍或代谢疾病的方法，该方法包括：给予该哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物或

8、其可药用盐。10. 权利要求9的方法，其中哺乳动物是人。11. 权利要求9的方法，其中病症是选自下列的神经病症：精神病，精神分裂症认知功能缺损，情感障碍，注意缺陷多动障碍，药瘾，帕金森氏症和阿尔茨海默氏疾病。12. 权利要求9的方法，其中病症是选自肥胖症和糖尿病的代谢疾病。13. 在哺乳动物中调节G蛋白偶联受体88的方法，该方法包括：给予该哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。14. 权利要求13的方法，其中哺乳动物是人。15. 权利要求13的方法，其中为了治疗神经障碍或代谢疾病，调节G蛋白偶联受体88。16. 权利要求15的方法，其中为了治疗神经障碍，调节G蛋白偶联受体88，其

9、中神经障碍选自：精神病，精神分裂症认知功能缺损，情感障碍，注意缺陷多动障碍，双相性精神障碍，药瘾，帕金森氏症和阿尔茨海默氏疾病。17. 权利要求15的方法，其中为了治疗代谢疾病，调节G蛋白偶联受体88，其中代谢疾病选自肥胖症和糖尿病。权 利 要 求 书CN 102656145 A1/47页9G 蛋白偶联受体 88 的调节剂0001 相关申请的交叉引用本申请要求美国临时申请系列61/250,229(2009年10月9日申请)的优先权。0002 本公开通常涉及可以调节G蛋白偶联受体88的化合物、包含这种化合物的组合物和调节G蛋白偶联受体88的方法。0003 GPR88是G蛋白偶联受体(GPCR)超

10、家族的孤立成员。在一些试验中，包括GTPgS结合、钙流入和cAMP抑制试验，GPR88表现了GPCR活性。该受体在CNS中显示出高表达，在周围组织(包括肝)中具有可测的表达。CNS表达尤其在纹状体(striatum) 中很稳定(robust)，与多巴胺D2受体的表达并列(paralleling)(Mizushima等人，Genomics 69，314-321(2000)，表明该受体可以在调节多巴胺能的活性中起一定作用。与这种现象一致，缺乏GPR88表达的遗传改性小鼠表现出对多巴胺能激动剂的响应增强，在与精神分裂症(前脉冲抑制(prepulse inhibition)，条件逃避响应(condit

11、ioned avoidance responding)和抑郁症(强迫游泳试验)有关的模型中行为发生改变。这些结果证明了GPR88在治疗CNS疾病中的治疗潜力。转录特性研究还表明，GPR88表达可以通过治疗或与下列相关的病症而得到改变：双相性精神障碍(Ogden等人，Mol Psychiatry 2004 Nov;9(11):1007-29和Brandish等人Neuron，Vol. 45，861-872，2005年3月24日)、精神分裂症(Matsuoka等人，Synapse 2008年1月；62(1):1-7)和抑郁症(Conti等人，Mol Psychiatry. 2007 Feb;12(

12、2):167-89.)，为GPR88作为与精神疾病相关的CNS信号途径的必要调节剂提供了额外的支持。0004 GPR88还在肝组织中表达，表明GPR88信号可以有助于调节代谢过程。缺乏GPR88表达(水平1数据)的遗传改性小鼠的初始表型特征显示，这些动物对葡萄糖、胰岛素水平和甘油三酯的响应发生改变。这些结果表明，调节GPR88活性的化合物在新陈代谢病中可以具有应用性。0005 基于这些数据，预计调节GPR88活性的化合物(激动剂、拮抗剂或调节剂)在治疗精神病、精神分裂症认知功能缺损、情感障碍、注意缺陷多动障碍、双相性精神障碍、药瘾、帕金森氏症、阿尔茨海默氏疾病、肥胖症和糖尿病方面具有治疗应用性

13、。0006 在第一个方面，本公开提供了式(I)的化合物(I),或其可药用盐，其中A是苯基；说 明 书CN 102656145 A2/47页10R1是C4-C6烷氧基；R2选自氢，C1-C3烷基；和卤素；R3选自C1-C3烷基；杂环基；羟基-C1-C3烷基；和(NRaRb)-C1-C3烷基；其中Ra和Rb各自独立地选自氢；任选被氨基取代的C2-C6烯基；任选被氨基取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基-C1-C3烷基，其中环烷基任选被氨基取代；杂环基-C1-C3烷基；R6-C(O)-；其中R6选自氨基-C1-C6烷基，其中烷基任选被C1-C3烷氧基或羟基取代；被氨基取代的芳基；被氨基取代的C3-

14、C6环烷基；C3-C6-环烷基-C1-C3烷基，其中烷基部分被氨基取代；杂环基；和杂环基-C1-C3烷基，其中烷基部分被氨基取代，其中杂环基部分任选被C1-C3烷基取代；和R7-C(O)-C1-C3烷基；其中R7是(CH3)2N-(CH2)2-NH-；或Ra和Rb与它们相连接的氮原子一起形成吗啉基或哌嗪基环，其中哌嗪基环任选被C1-C3烷基取代；R4选自C1-C3烷基和羟基-C1-C3烷基；R4选自氢和C1-C3烷基；或R4和R4与它们相连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基环；和R5选自氢，C1-C3烷基和卤素。0007 在第一个方面的第一个实施方案中，本公开提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其中R3是C1-C3烷基。0008 在第一个方面的第二个实施方案中，本公开提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其中R3是杂环基。0009 在第一个方面的第三个实施方案中，本公开提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其中R3是羟基-C1-C3烷基。0010 在第一个方面的第四个实施方案中，本公开提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其中R3是(NRaRb)-C1-C3烷基。0011 在第二个方面，本公开提供了式(II)的化合物说 明 书CN 102656145 A10