5硅氧基Α酮羰基异庚酸和6硅氧基Α酮羰基异辛酸及其酯类和合成方法.pdf

1、10申请公布号CN102321112A43申请公布日20120118CN102321112ACN102321112A21申请号201110138416622申请日20110526C07F7/1820060171申请人南开大学地址300071天津市南开区卫津路94号南开大学元素有机化学研究所72发明人李卫东敬大江陈莉54发明名称5硅氧基酮羰基异庚酸和6硅氧基酮羰基异辛酸及其酯类和合成方法57摘要本发明涉及5硅氧基酮羰基异庚酸和6硅氧基酮羰基异辛酸及其酯类和合成方法。它具有如下通式1和2的化合物；其中R1独立地为三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、甲基二苯基硅基、二异丙基苯基硅基、三苯基硅基、二

2、甲基叔丁基硅基、二甲基苯基硅基、二苯基叔丁基硅基等。R2独立地为H，C120直链或者支链的烷基、苯基、取代烷基、取代苯基、苄基、取代苄基等。本发明经过这样修饰的化合物及其衍生物，增加了一个官能团，在有机合成中将具有广泛用途。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页CN102321117A1/2页21一种5硅氧基酮羰基异庚酸和6硅氧基酮羰基异辛酸及其酯类化合物，其特征在于它具有如下通式1和2的化合物其中R1独立地为三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、甲基二苯基硅基、二异丙基苯基硅基、三苯基硅基、二甲基叔丁基硅基、二甲基苯基硅基、二苯基叔丁基硅基；R

3、2独立地为H，C120的烷基、芳基、取代烷基、取代芳基。2按照权利要求1所述的化合物，其特征在于它们为3权利要求1所述的化合物的合成方法，其特征在于经过的步骤为R1，R2如权利要求1所定义；具体步骤1化合物8在惰性有机溶剂中，在50到100的范围内，与甲基格氏试剂反应得到化合物9，所得产物通过减压蒸馏进行纯化；化合物8与甲基格氏试剂反应的摩尔比为113；所说的惰性溶剂为乙醚、四氢呋喃；2化合物9在惰性有机溶剂中，在50到50的范围内，在碱的作用下，与硅试剂反应，得到化合物10，所得产物通过减压蒸馏进行纯化；所说的碱为吡啶，三乙胺；所说的惰性溶剂是二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、乙腈；

4、所说的硅试剂为三甲基氯硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、甲基二苯基氯硅烷、二异丙基苯基氯硅烷、三苯基氯硅烷、二甲基叔丁基氯硅烷、二甲基苯基氯硅烷、二苯基叔丁基氯硅烷、三氟甲磺酸二甲基叔丁基硅酯；3化合物10在惰性溶剂中，在80到50的范围内，制备成格氏试剂，再与草酸二酯反应，得到化合物1，所得产物通过减压蒸馏进行纯化；所说的惰性溶剂为乙醚、四氢呋喃；权利要求书CN102321112ACN102321117A2/2页3草酸二酯为草酸二乙酯；4化合物11在惰性溶剂中，在50到50的范围内，被还原剂还原得到化合物12，所得产物通过蒸馏进行纯化；所说的惰性溶剂为乙醚、四氢呋喃；

5、所说的还原剂为四氢铝锂；5化合物12与氢溴酸的浓硫酸溶液加热回流，得到化合物13，所得产物通过蒸馏进行纯化；6化合物13在惰性溶剂中，在80到50的范围内，制备成格氏试剂，再与草酸二酯反应，得到化合物14，所得产物通过减压蒸馏进行纯化；所说的惰性溶剂为乙醚、四氢呋喃；草酸二酯为草酸二乙酯；7化合物14在惰性溶剂中，在乙二胺四乙酸二钠盐溶液中，被氧化剂氧化得到化合物15，所得产物通过减压蒸馏进行纯化；所述的惰性溶剂优选为乙腈和水的比为32的混合溶剂；所说的碱优选为碳酸氢钠；所说的氧化剂为过硫酸氢钾复合物OXONE，2KHSO5KHSO4K2SO4；8化合物15在惰性溶剂中，在碱的催化下，与硅试剂

6、在0到100的范围内反应，得到化合物16，所得产物通过减压蒸馏进行纯化；所说的惰性溶剂为二氯甲烷、1，2二氯乙烷、三氯甲烷；所说的碱为三乙胺、吡啶、N，N二异丙基乙胺、4二甲氨基吡啶；所说的硅试剂为三甲基氯硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、甲基二苯基氯硅烷、二异丙基苯基氯硅烷、三苯基氯硅烷、二甲基叔丁基氯硅烷、二甲基苯基氯硅烷、二苯基叔丁基氯硅烷、三氟甲磺酸二甲基叔丁基硅酯；9化合物16在惰性溶剂中，在酸催化下，与氟试剂反应，得到化合物2；所说的惰性溶剂优选为乙腈；所说的酸优选为乙酸；所说的氟化试剂优选为氟化钾、氟化铯、三乙胺三氢氟酸盐ET3N3HF、三氟乙酸、氟化氢、

7、三氟化硼、四丁基氟化氨。权利要求书CN102321112ACN102321117A1/6页45硅氧基酮羰基异庚酸和6硅氧基酮羰基异辛酸及其酯类和合成方法技术领域0001本发明涉及一种5硅氧基酮羰基异庚酸和6硅氧基酮羰基异辛酸及其酯类和合成方法。背景技术0002酮酸是一类双官能团化合物，在有机合成及生物进程中起着呈上启下的活泼中间体作用。如作为脂肪、糖类、核糖、卟啉、氨基酸及蛋白质的合成中间体JACCCHEMRES1974，40；BIOORGCHEM1985，13，335。酮酸是合成各种酶抑制剂和生物碱的重要中间体。已被应用于血管紧张态转移酶抑制剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、脱氧三尖杉酯碱、高脱氧三尖

8、杉酯碱等多种化合物的合成，而这些化合物分别对高血压、癌症等的治疗具有一定疗效高等学校化学学报，1983，4，389；ORGPREPPROCEDINT1989，21，501。此外，相当多的酮酸酯如丙酮酸酯气味芬芳，天然存在于酒类等发酵食品中JSCIFOODAGRIC1979，30，319，因而可以做食品添加剂。0003由于酮酸酯在生物、医药、农药、香料及食品工业中应用日益广泛，其合成一直受到人们的关注。许多化学工作者为酮酸的有效合成作了认真细致的研究工作RECUEILDESTRAVAUXCHIMIQUESDESPAYSBAS，1993，112，471。发明内容0004本发明的目的在于提供一种5硅

9、氧基酮羰基异庚酸和6硅氧基酮羰基异辛酸及其酯类和合成方法。经过这样修饰的化合物及其衍生物，增加了一个官能团，在有机合成中具有广泛用途，用于生物、医药、农药、香料及食品工业。0005本发明提供的5硅氧基酮羰基异庚酸和6硅氧基酮羰基异辛酸及其酯类化合物是具有如下通式1和2的化合物00060007其中R1独立地为三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、甲基二苯基硅基、二异丙基苯基硅基、三苯基硅基、二甲基叔丁基硅基、二甲基苯基硅基、二苯基叔丁基硅基等。R2独立地为H，C120直链或者支链的烷基、苯基、取代烷基、取代苯基、苄基、取代苄基等。0008本发明所述的化合物，其可选结构为0009说明书CN1023

10、21112ACN102321117A2/6页50010本发明提供的化合物1和2的合成步骤为00110012R1，R2如上述所定义；具体步骤00131化合物8在惰性有机溶剂中，在50到100的范围内，与甲基格氏试剂反应得到化合物9，所得产物通过减压蒸馏进行纯化。化合物8与甲基格氏试剂反应的摩尔比为113。所说的惰性溶剂为醚类试剂，优选为乙醚、四氢呋喃等。00142化合物9在惰性有机溶剂中，在50到50的范围内，在碱的作用下，与硅试剂反应，得到化合物10，所得产物通过减压蒸馏进行纯化。所说的碱可以是有机的或无机的碱，优选为吡啶，三乙胺等；所说的惰性溶剂是二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、乙

11、腈等；所说的硅试剂优选为三甲基氯硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、甲基二苯基氯硅烷、二异丙基苯基氯硅烷、三苯基氯硅烷、二甲基叔丁基氯硅烷、二甲基苯基氯硅烷、二苯基叔丁基氯硅烷、三氟甲磺酸二甲基叔丁基硅酯等。00153化合物10在惰性溶剂中，在80到50的范围内，制备成格氏试剂，再与草酸二酯反应，得到化合物1，所得产物通过减压蒸馏进行纯化。所说的惰性溶剂为醚类试剂，优选为乙醚、四氢呋喃等。草酸二酯为烷基或者芳基酯，优选为草酸二乙酯。00164化合物11在惰性溶剂中，在50到50的范围内，被还原剂还原得到化合物12，所得产物通过蒸馏进行纯化。所说的惰性溶剂为醚类试剂，优选为

12、乙醚、四氢呋喃等；所说的还原剂优选为四氢铝锂。00175化合物12与氢溴酸的浓硫酸溶液加热回流，得到化合物13，所得产物通过蒸馏进行纯化。00186化合物13在惰性溶剂中，在80到50的范围内，制备成格氏试剂，再与草酸二酯反应，得到化合物14，所得产物通过减压蒸馏进行纯化。所说的惰性溶剂为醚类试剂，优选为乙醚、四氢呋喃等。草酸二酯为烷基或者芳基酯，优选为草酸二乙酯。说明书CN102321112ACN102321117A3/6页600197化合物14在惰性溶剂中，在缓冲溶液中，被氧化剂氧化得到化合物15，所得产物通过减压蒸馏进行纯化。所述的惰性溶剂优选为乙腈和水的比为32的混合溶剂；所说的碱优选

13、为碳酸氢钠；所说的氧化剂优选为过硫酸氢钾复合物2KHSO5KHSO4K2SO4；所说的缓冲溶液优选为乙二胺四乙酸二钠盐。00208化合物15在惰性溶剂中，在碱的催化下，与硅试剂在0到100的范围内反应，得到化合物16，所得产物通过减压蒸馏进行纯化。所说的惰性溶剂为醚类、酯类、卤代烃等，优选为二氯甲烷、1，2二氯乙烷、三氯甲烷等；所说的碱为有机的或者无机的碱，优选为三乙胺、吡啶、N，N二异丙基乙胺、4二甲氨基吡啶等；所说的硅试剂优选为三甲基氯硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、甲基二苯基氯硅烷、二异丙基苯基氯硅烷、三苯基氯硅烷、二甲基叔丁基氯硅烷、二甲基苯基氯硅烷、二苯基叔

14、丁基氯硅烷、三氟甲磺酸二甲基叔丁基硅酯等。00219化合物16在惰性溶剂中，在酸催化下，与氟试剂反应，得到化合物2。所说的惰性溶剂优选为乙腈；所说的酸优选为乙酸；所说的氟试剂优选为氟化钾、氟化铯、三乙胺三氢氟酸盐ET3N3HF、三氟乙酸、氟化氢、三氟化硼、四丁基氟化氨等。0022本发明提供了一种5硅氧基酮羰基异庚酸和6硅氧基酮羰基异辛酸及其酯类和合成方法。经过这样修饰的化合物及其衍生物，增加了一个官能团，在有机合成中将具有广泛用途，用于生物、医药、农药、香料及食品工业。具体实施方式0023以下再通过实施例形式的具体实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范

15、围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。本发明的收率未经优化。0024实施例14溴2甲基2丁醇化合物9的制备00250026向三溴丙酸乙酯8181G，100MMOL的乙醚溶液中滴加制备的MEMGI220MMOL溶液，加完后继续反应05H，加2M盐酸调节至弱酸性，乙醚萃取，合并有机相，依次用饱和NAHCO3溶液，饱和食盐水洗涤，无水NA2SO4干燥，旋去溶剂得粗产品。减压蒸馏得无色油状液体84G，收率501HNMR400MHZ，CDCL3348T，J8HZ，2H，207T，J8HZ，2H，124S，6H0027实施例24溴2甲基2二甲基叔丁基硅基丁醚化合物17的

16、制备00280029将三氟甲磺酸二甲基叔丁基硅酯115ML，50MMOL加入到溴代醇663G，40MMOL和吡啶9ML，100MMOL的二氯甲烷100ML溶液中，反应1H后加入饱和NAHCO3说明书CN102321112ACN102321117A4/6页7溶液，分液，乙醚萃取，合并有机相，依次用饱和NAHCO3溶液，饱和食盐水洗涤，无水无水NA2SO4干燥，旋去溶剂得粗产品。减压蒸馏得696G无色油状化合物17，收率651HNMR400MHZ，CDCL3346T，J8HZ，2H，202T，J8HZ，2H，121S，6H，084S，9H，006S，6HTBS二甲基叔丁基硅基。0030实施例35甲

17、基5二甲基叔丁基硅氧基2氧己酸乙酯化合物3的制备0031003278下，将制备好的格氏试剂的THF溶液30MMOL，1M滴加到草酸乙酯365G，25MMOL的30ML的THF溶液中，加完后继续搅拌反应，撤去冷浴，滴加1M盐酸溶液至弱酸性，分液，乙醚萃取，合并有机相，依次用饱和NAHCO3溶液，饱和食盐水洗涤，无水NA2SO4干燥，旋去溶剂得粗产品。减压蒸馏得无色油状化合物36G，收率621HNMR400MHZ，CDCL3426S，J72HZ，2H，290T，J80HZ，2H，169T，J8HZ，2H，131T，J64HZ，3H，118S，6H，080S，9H，002S，6H0033实施例45甲

18、基5二甲基叔丁基硅氧基2氧己酸化合物4的制备00340035冰浴下，将化合物3604MG，2MMOL溶于2ML甲醇中，滴入2ML2MNAOH溶液中，继续搅拌反应，加01MHCL溶液调PH至34，乙醚萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水NA2SO4干燥，旋去溶剂得053G化合物4，收率97。1HNMR400MHZ，CDCL3801S，1H，302T，J76HZ，2H，176T，J76HZ，2H，122S，6H，082S，9H，005S，6H0036实施例5异己醇化合物12的制备00370038将异己酸1158G，05MOL的250ML乙醚溶液缓慢滴加到LIALH4209G，055MOL的500M

19、L无水乙醚中，加完后室温下继续搅拌反应，加水后处理得粗产物抽干后减压蒸馏得到化合物12，收48G产品，收率95。1HNMR400MHZ，CDCL3361T，J64HZ，2H，155M，3H，118124M，2H，087D，J64HZ，6H0039实施例6溴代异己烷化合物3的制备00400041向48氢溴酸213G，125MOL中加入浓硫酸3069G，055MOL，然后加入52G，05MOL异己醇。加热缓慢回流68H冷却、分液，石油醚萃取水相三次，合并有机说明书CN102321112ACN102321117A5/6页8相，用少量冷浓硫酸洗涤有机相，再依次用蒸馏水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后干

20、燥，旋除溶剂。常压蒸馏得无色透明液体6187GBP146，收率751HNMR400MHZ，CDCL3339T，J68HZ，2H，182189M，2H，152160M，1H，127133M，2H，090D，J68HZ，6H0042实施例76甲基2氧庚酸乙酯化合物18的制备0043004480下，将溴代异己烷13825G，05MOL制备的浓度为1M的乙醚格氏试剂滴加到草酸乙酯73G，05MOL的500ML无水乙醚中，加完后继续搅拌反应，然后滴加500ML2MHCL，水解至溶液澄清，分液，水层用乙醚萃取数次，合并有机相，依次用饱和NAHCO3溶液饱和NACL溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂，

21、然后减压蒸馏，得浅黄色透明液体82G，收率891HNMR400MHZ，CDCL3431Q，J64HZ，2H，280T，J64HZ，2H，150166M，3H，136T，J64HZ，3H，117M，2H，083D，J64HZ，6H0045实施例8化合物15的制备00460047室温下，向装有酮酯181042G，28MMOL和672MLCH3CN和448ML04MMNA2EDTA溶液加入344G过硫酸氢钾复合物2KHSO5KHSO4K28O4，56MMOL和NAHCO3113G48MMOL混合物，反应完后，旋去CH3CN，水相用NA2SO4饱和，多次用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和NAHCO3洗

22、两次，再用饱和食盐水洗一次，用无水NA2SO4干燥，旋干得粗产品，然后减压蒸馏得35G化合物19，收率311HNMR400MHZ，CDCL3420425M，2H，356S，1H，OH，192201M，2H，152173M，4H，138S，3H，130T，J72HZ，3H，118S，3H0048实施例9化合物5的制备00490050向装有化合物19202MG，1MMOL的8ML二氯甲烷溶液中依次加入吡啶017ML，2MMOL和三甲基氯硅烷015ML，12MMOL。反应完后，加入约10ML饱和NAHCO3溶液，搅拌反应，水相用乙醚萃取3次合并有机相，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。旋干

23、柱层析得134MG化合物5，收率49。TMS三甲基硅基。1HNMR400MHZ，CDCL3431Q，J64HZ，2H，285T，J64HZ，2H，166174M，2H，142146M，2H，137T，J72HZ，3H，122S，6H，010S，9H说明书CN102321112ACN102321117A6/6页90051实施例10化合物20的制备00520053回流下，向装有化合物19385G，19MMOL的CLCH2CH2CL100ML溶液依次加入吡啶46ML，57MMOL和三氟甲磺酸二甲基叔丁基硅酯109ML，47MMOL，反应完后，冷却至室温，加入100ML饱和NAHCO3溶液，分液，水相

24、用乙醚萃取，合并有机相，依次用饱和NAHCO3溶液、饱和食盐水洗，无水NA2SO4干燥，旋干得粗产物，然后减压蒸馏得65G无色油状物20，收率80。1HNMR400MHZ，CDCL3600T，J72HZ，1H，418Q，J72HZ，2H，225230M，2H，149153M2H，130T，J72HZ，3H，121S，6H，097S，9H，085S，9H，016S，6H，007S，6H0054实施例11化合物6的制备00550056室温下，化合物20645G，15MMOL，氟化铯456G，30MMOL和乙酸38ML，75MMOL，在50ML乙腈中室温搅拌反应，反应完后，溶于500ML乙醚中，多次

25、水洗后饱和NAHCO3溶液洗至中性，饱和食盐水洗，无水NA2SO4干燥。减压蒸馏，得403G化合物6，收率851HNMR400MHZ，CDCL3430Q，J64HZ，2H，282T，J64HZ，2H，168175M，2H，140144M，2H，136T，J72HZ，3H，119S，6H，084S，9H，005S，6H0057实施例12化合物7的制备00580059冰浴下，将酮酯6732MG，2MMOL溶于2ML甲醇中，滴入2ML2MNAOH溶液中，继续搅拌10MIN，加01MHCL溶液调PH至34，乙醚萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水NA2SO4干燥，旋干得056G化合物7，收率97。1HNMR400MHZ，CDCL3292T，J64HZ，2H，172176M，2H，140145M，2H，120S，6H，084S，9H，005S，6H。说明书CN102321112A