25羟基维生素D2系列药物侧链及其制备方法.pdf

1、10申请公布号CN102351901A43申请公布日20120215CN102351901ACN102351901A21申请号201110231702722申请日20110815C07F9/40200601C07F9/655200601C07F9/53200601C07C401/0020060171申请人上海皓元化学科技有限公司地址201203上海市浦东新区蔡伦路720号2号楼50272发明人高强薛吉军郑保富刘荣李海峰54发明名称25羟基维生素D2系列药物侧链及其制备方法57摘要本发明是25羟基维生素D2系列药物侧链及其制备方法，它提供一种新的结构如式1所示化合物1及其合成方法。其合成以S2甲

2、基3羟基丙酸甲酯为起始原料，通过S2甲基3羟基丙酸甲酯与甲基金属试剂反应，选择性地卤代或者磺酸酯化后再进行选择性卤代，三级醇的保护，然后与二芳基膦的金属化合物或者三烷氧基磷反应得到目标化合物。式151INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书8页CN102351908A1/1页21如式1所示化合物1式1其中，R为氢原子或者烷基或者三烷基硅基或者烷氧基取代的烷基或者酰基或者四氢吡喃基或者四氢呋喃基；R1和R2分别为芳基和烷氧基中的一种。2根据权利要求1所述的化合物1中，R为氢原子或者甲基或者甲氧甲基或者甲氧乙基或者三甲基硅基或者三乙基硅基或者2四氢呋喃基或者2

3、四氢吡喃基或者苯甲酰基。3根据权利要求1所述的化合物1中，R1和R2分别为苯基、甲氧基和乙氧基中的一种。4根据权利要求1所述的化合物1的制备方法，是经过如式2所示的过程起始原料S2甲基3羟基丙酸甲酯与过量的甲基金属试剂反应得到二醇化合物，接着选择性将该二醇化合物的一级羟基进行卤代或者将该二醇化合物的一级羟基磺酸酯化得到的磺酸酯化合物与卤负离子发生取代反应进行卤代，再保护所得分子中的另一个羟基，最后让所得化合物与二芳基磷的金属试剂或者三烷氧基磷化合物反应得到目标化合物，式2其中，R为氢原子或者烷基或者三烷基硅基或者烷氧基取代的烷基或者酰基或者四氢吡喃基或者四氢呋喃基；R1和R2分别为芳基和烷氧基

4、中的一种。5根据权利要求4所述的化合物1的制备方法，其特征是与S2甲基3羟基丙酸甲酯反应得到二醇化合物时所用的甲基金属试剂为甲基卤化镁或者甲基锂或者二甲基锌。6根据权利要求4所述的化合物1的制备方法，其特征是二醇化合物进行卤代所用的卤化试剂为三卤化磷或者三卤氧磷或者卤化亚砜或者五卤化磷或者四卤化碳或者碘。7根据权利要求4所述的化合物1的制备方法，其特征是二醇化合物进行卤化经历这样的过程对二醇化合物的一级羟基先进行磺酸酯化，得到的磺酸酯化合物再与卤负离子发生取代反应进行卤化，这里的磺酸酯化所用试剂可以是甲磺酰氯或者甲磺酸酐或者对甲苯磺酰氯或者苯磺酰氯或者三氟甲磺酸酐，卤化所用的卤素负离子来自于氯

5、或者溴或者碘的锂盐或者钠盐或者钾盐或者镁盐。8如权利要求7所述的化合物1的制备方法，其特征是所述卤化负离子是氯化锂或者溴化锂或者溴化钠或者溴化钾或者溴化镁或者氯化镁或者碘化钠或者碘化锂或者碘化钾或者碘化镁。9根据权利要求4所述的化合物1的制备方法，其特征是所用的二芳基膦金属试剂是二苯基膦化锂或者二对甲苯基膦化锂或者相应的钾试剂或者钠试剂。10根据权利要求4所述的化合物1的制备方法，其特征是所用的三烷氧基磷是三甲氧基磷或者三乙氧基磷或者三丁氧基磷。权利要求书CN102351901ACN102351908A1/8页325羟基维生素D2系列药物侧链及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种有机化合物

6、及其制备方法，确切地讲是一类链状含磷化合物及其制备方法。背景技术00020003式10004如式1所示的一系列25羟基维生素D2类药物都有一个共同的侧链。这些药物包括25羟基维生素D2，1，25二羟基维生素D2，帕立骨化醇，等等。这些药物都是动物和人体内钙磷动态平衡的调节剂1，2。最近的研究还发现了它们在细胞识别中的活性3，4，5。因此，各种类型的维生素D类似物引起了研究者的广泛兴趣，例如维生素D侧链的衍生物、不同羟基模型的类似物、不同立体构型的类似物，等，都广泛的应用于多种类型的活性测试中，多个已知的该类化合物在体外体内都展示了很好的活性，显示了在多种疾病治疗中良好的应用效果和潜在的应用价值

7、，如治疗骨质发育不良、耐维生素D的佝偻病6、骨质疏松000500061HAFNER，V；RUTSCH，C；DING，R；HEINRICH，T；DIEDRICHS，L；SCHMIDTGAYK，H；WALTERSACK，I；BOMMER，J；MIKUS，GINTJCLINPHARMTHERAP2008，463，13113500072NAKANE，MASAKI；MA，JUNLI；ROSE，ANDREWE；OSINSKI，MARKA；WUWONG，JRUTHJSTEROIDBIOCHEMMOLBIOLOGY2007，1031，848900083COYNE，DW；GRIEFF，M；AHYA，SN；GIL

8、ES，K；NORWOOD，K；SLATOPOLSKY，EAMJKIDNEYDISEASES2002，406，1283128800094SLATOPOLSKY，E；COZZOLINO，M；FINCH，JLKIDNEYINTERNATIONAL2002，624，1277128400105ROWN，AJ；FINCH，J；SLATOPOLSKY，EJLABCLINMED2002，1395，27928400116PUSCHETTJB；GENELM；RASTEGARA；ANASTC；DELUCAHF；FRIEDMANACLINPHARMTHERA1975，172，20211说明书CN102351901AC

9、N102351908A2/8页40012症7、牛皮癣等维生素D缺乏症8。例如，帕立骨化醇是预防和治疗继发性甲状旁腺功能亢进症SHPT的药物，它对接受透析和移植手术前的III及IV期慢性肾脏疾病CKD患者的SHPT显示出预防及治疗疗效，已成为透析患者最广泛使用的SHPT预防及治疗药物。0013现有的用于构筑该类化合物的侧链方法主要是通过构筑侧链上的双键来构筑侧链，常用的反应有WITTIG反应，JULIA偶联烯化反应以及WIITIGHORNER反应。其中，JULIA偶联烯化反应主要使用如式2所示的化合物4作为侧链片段，WITTIG反应则使用如式2所示的化合物5作为侧链片段专利文献US4847012

10、、US5260290等。其中，化合物4在用于化合物2的一系列类似药物的合成时，收率很低，而且要通过两步反应通过偶联和NAHG的脱硫烯化来构筑，操作不便，污染大。化合物5不仅在用于药物合成时收率低，而且化合物5本身的合成和纯化很难，它的合成过程对于保护基R官能团还造成一些局限。00140015式2发明内容0016本发明提供一种新的可以克服上述不足的化合物，其结构如式3所示化合物1，本发明还提供该化合物的合成方法。本发明所提供的如式3所示的化合物1的合成尚未见文献报道。00170018式30019其中，R为氢原子或者烷基或者三烷基硅基或者烷氧基取代的烷基或者酰基或者四氢吡喃基或者四氢呋喃基；R1和

11、R2分别为芳基或者烷氧基中的一种。002000217BALINT，E；MARSHALL，CF；SPRAGUE，SMAMJKIDNEYDISEASES2000，364，78979600228PETKOVICH，PM；HELVIG，CF；MELNICK，JZPCTINTAPPL2009，61PPWO20091242100023本发明以S2甲基3羟基丙酸甲酯即化合物6为起始原料，通过如式4所示的方法，制备化合物1首先，将化合物6与甲基金属试剂反应得到化合物7。选择性将该二醇化合物的一级羟基进行卤代或者将该二醇化合物的一级羟基磺酸酯化得到的磺酸酯化合物与卤负离子发生取代反应进行卤代可得到化合物8，然后

12、保护8中的三级羟基得到化合物9，再将化合物9与二芳基膦的金属化合物或者三烷氧基磷反应得到目标化合物1。这里与化合物6反应的甲基金属试剂可以是甲基锂或者甲基卤化镁或者甲基锌。化合物7说明书CN102351901ACN102351908A3/8页5转化为化合物8可以通过羟基的直接卤化得到，还可以将化合物7中的一级羟基转化为磺酸酯再与卤素负离子进行卤代得到卤化物8。化合物7直接卤化制备化合物8时所用的卤化试剂三卤化磷或者三卤氧磷或者卤化亚砜或者五卤化磷或者四卤化碳或者碘，如氯化亚砜或者三溴化磷或者五氯化磷或者三氯化磷或者三氯氧磷或者四溴化碳或者四氯化碳或者碘。化合物7磺酰化反应所用的试剂可以是甲磺酰

13、氯或者甲磺酸酐或者对甲苯磺酰氯或者苯磺酰氯或者三氟甲磺酸酐，卤化所用的卤素负离子来自于氯或者溴或者碘的锂盐或者钠盐或者钾盐或者镁盐，如氯化锂或者溴化锂或者溴化钠或者溴化钾或者溴化镁或者氯化镁或者碘化钠或者碘化锂或者碘化钾或者碘化镁。化合物8三级羟基的保护可以用烷基硅基或者苯甲酰基或者烷氧烷基或者四氢吡喃基或者四氢呋喃基，所用的试剂是三烷基氯化硅或者苯甲酰氯或者烷氧烷基氯或者二氢吡喃或者二氢呋喃。这里的二芳基膦的金属化合物可以是二苯基膦化锂或者二对甲苯基膦化锂或者相应的钠试剂或者钾试剂。这里所用的三烷氧基磷可以是三甲氧基磷或者三乙氧基磷或者三丁氧基磷00240025式40026其中，R为氢原子或

14、者烷基或者三烷基硅基或者烷氧基取代的烷基或者酰基或者四氢吡喃基或者四氢呋喃基；R1和R2分别为芳基或者烷氧基中的一种。0027用化合物1构筑化合物2这样的药物分子时用的是WITTIGHORNER反应。将化合物1用强碱如，丁基锂、叔丁醇钾，等处理后，再和化合物3反应得到化合物2，最后脱除R保护基后，就可以得到药物分子2A2C。00280029式50030本发明具有以下优点1本发明提供一类新的合成25羟基维生素D2系列药物侧链的化合物，该化合物用途广泛，而且比现有的同样用途的化合物稳定，便于保存和使用；2本发明提供的合成目标化合物1的方法收率高，路线简短，产品易于纯化。具体实施方式0031以下提供

15、本发明的具体实施例，以展示可能的实施过程。经过优选，化合物1中的R保护基可以为叔丁基二甲基硅基或者三甲基硅基或者三乙基硅基或者甲氧甲基或者苄氧甲基或者2四氢呋喃基或者2四氢吡喃基或者氢原子或者苯甲酰基，R1和R2可以为甲基或者乙基或者丁基。0032实施例一化合物1A，其分子结构如下，其中R1R2OET，RCH2OCH3，其分说明书CN102351901ACN102351908A4/8页6子结构如下式6所示00330034式60035其合成路线如下式7所示00360037式70038取S2甲基3羟基丙酸甲酯118G，100MMOL溶于乙醚中，零摄氏度下，氩气氛中向其中滴入MEMGBR3M，100

16、ML，300MMOL，滴完后，继续搅拌6小时，向其中缓慢滴入1M盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取300ML每次三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得到无色油状物11107G，收率90。0039结构解析数据1HNMR300MHZ，PPM0813H，D，J69HZ，1143H，S，1223H，S，1771H，M，3581H，B，3662H，M，3841H，B13CNMR75MHZ，PPM129，239，296，439，661，745ESIHRMSM/ZM1180，1000，850，5900040将上述所得无色油状物11溶于CH2CL2100ML和吡啶10ML中，向其中加入4N，N二甲基胺基吡啶1G

17、和对甲苯磺酰氯20G，105MMOL，室温搅拌过夜，待原料消失后，将反应液缓慢倒入NAHCO315G的冰水溶液200ML中，室温搅拌30分钟，分液，水相用二氯甲烷萃取200ML三次，合并有机相用1M盐酸20ML洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，硅胶柱层析纯化得到无色油状化合物1220G，收率82。0041结构解析数据1HNMR300MHZ，PPM0933H，D，J69HZ，1093H，S，1163H，S，1831H，M，2423H，S，3891H，DD，J75，96HZ，4221H，DD，J45，96HZ，7322H，D，J75HZ，7762H，D，J75HZ13CNMR75MHZ，PPM126

18、，216，260，285，434，719，726，1278，1298，1329，14470042将上述所得对甲苯磺酸酯12190G，70MMOL溶于干燥的CH3CN50ML中，向其中加入无水NAI11G，73MMOL，加热回流5小时后，浓缩去除CH3CN，加入乙醚100ML过滤，用乙醚200ML洗涤滤饼，合并滤液用硫代硫酸钠水溶液洗涤50ML，有机相经无水硫酸镁干燥，过滤去干燥剂，浓缩后直接用于下一步。0043取上述所得碘化物13A16G，70MMOL溶于干燥CH2CL2300ML中，冰水浴冷却下，向其中加入二异丙基乙基胺10G，100MMOL和甲氧甲基氯7G，85MMOL。室温反应12小时后

19、，加水洗，水相用CH2CL2萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，残余物用硅胶柱层析纯化得到无色油状物14A136G，两步总收率71。0044结构解析数据1HNMR300MHZ，PPM1083H，D，J57HZ，1123H，S，1233H，S，1971H，M，2851H，DD，J93，111HZ，3353H，S，3681H，DD，J18，93HZ，4672H，M13CNMR75MHZ，PPM。说明书CN102351901ACN102351908A5/8页70045取上述所得物色油状物14A11G与三乙氧基磷20G混合，加热回流5小时后，减压蒸去过量的三乙氧基磷，残余物用硅胶柱层析快速

20、纯化得到无色油状物1A9G，收率79。0046实施例二1B的合成。其中R1R2OME，RTHP，分子结构如下式8所示00470048式80049其合成路线如下式9所示00500051式90052将化合物11400MMOL溶于CH2CL2100ML和吡啶40G中，冰盐浴冷却下向其中缓慢滴入氯化亚砜51G，50MMOL，继续搅拌1小时待原料消失后，加水淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取200ML三次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后直接用于下一步。0053取上述氯化物13B114G，50MMOL溶于干燥CH2CL2100ML中，冰水浴冷却下，向其中加入对甲苯磺酸05G，然后缓慢向其中滴入二氢吡喃5G，6

21、0MMOL。室温反应12小时后，加水洗，水相用CH2CL2萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，残余物用硅胶柱层析纯化得到无色油状物14B13G，收率82。0054取上述所得物色油状物14B94G与三甲氧基磷20G混合，加热回流5小时后，减压蒸去过量的三甲氧基磷，残余物用硅胶柱层析快速纯化得到无色油状物1B79G，收率81。0055实施例三1C的合成。其中R1R2PH，RBZ，其分子结构如下式10所示00560057式100058其合成路线如下式11所示00590060式110061将二醇11118G溶于干燥的乙醚100ML中，冰水浴冷却下向其中加入无水说明书CN102351901A

22、CN102351908A6/8页8PBR330G，加完后继续搅拌1H，加水淬灭，乙醚萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤去干燥剂，浓缩后经硅胶层析纯化得到碘化物13C7G，收率70。0062将13C2G溶于CH2CL220ML，向其中加入吡啶1G和DMAP100MG，然后向其中滴入苯甲酰氯17G，加完后继续搅拌2H后，加水淬灭，分液后，有机相经干燥，浓缩后经硅胶柱层析得到化合物14C23G，收率70。0063将二苯基磷化氢372G溶于无水THF中，氩气氛下冷却至零下78摄氏度后，向其中缓慢滴入丁基锂的正己烷溶液28M，7ML，搅拌反应30分钟后，向其中加入碘化物14C45G的THF溶液，继续搅拌

23、2小时，向其中加水淬灭反应，然后向其中加入双氧水30，3ML，继续搅拌并自然升温，5分钟后，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干后残余物用硅胶柱层析纯化得到目标化合物1C，收率75。0064实施例四1D的合成。其中R1R2PH，RSIET3，其分子结构如下式12所示00650066式120067其合成路线如下式13所示00680069式130070将化合物11118G溶于乙醚20ML和乙腈12ML中，向其中加入三苯基磷312G，然后分批向其中加入碘254G，室温搅拌3H后，加水淬灭，乙醚萃取，有机相经过干燥，过滤，浓缩后得到化合物13D。0071将碘代醇13D272

24、G溶于二氯甲烷20ML中，室温下向其中加入三乙胺3ML和三乙基氯硅烷5G，室温搅拌过夜，向反应液中加水淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干后残余物用硅胶柱层析纯化得到硅醚14D3G，收率80。0072将二苯基磷化氢372G溶于无水THF中，氩气氛下冷却至零下78摄氏度后，向其中缓慢滴入丁基锂的正己烷溶液28M，7ML，搅拌反应30分钟后，向其中加入碘化物14D45G的THF溶液，继续搅拌2小时，加水淬灭反应，然后向其中加入双氧水30，3ML，继续搅拌并自然升温，5分钟后，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干后残余物用硅胶柱层析纯

25、化得到目标化合物1D，收率85。0073实施例五1E的合成。其中R1R2C6H4MEP，RH，其分子结构如下式14所示0074说明书CN102351901ACN102351908A7/8页90075式140076其合成路线如下式15所示0077式150078将化合物11118G溶于乙醚20ML和乙腈12ML中，向其中加入三苯基磷312G，然后分批向其中加入碘254G，室温搅拌3H后，加水淬灭，乙醚萃取，有机相经过干燥，过滤，浓缩后得到化合物13D。0079将二对甲苯基磷化氢372G溶于无水THF中，氩气氛下冷却至零下78摄氏度后，向其中缓慢滴入丁基锂的正己烷溶液28M，7ML，搅拌反应30分钟

26、后，向其中加入碘化物13D20G的THF溶液，继续搅拌2小时，加水淬灭反应，然后向其中加入双氧水30，3ML，继续搅拌并自然升温，5分钟后，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干后残余物用硅胶柱层析纯化得到目标化合物1E，收率79。0080实施例六1F的合成。其中R1R2OBU，RTHF，分子结构如下所示00810082式160083其合成路线如下00840085式170086将化合物11400MMOL溶于CH2CL2100ML和CH3CN40G中，冰盐浴冷却下向其中加入PPH312G，45MMOL和CBR4132G，40MMOL，继续搅拌1小时待原料消失后，加水淬灭

27、反应，分液，水相用CH2CL2萃取200ML三次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得化合物13F的粗品直接用于下一步。0087取上述溴化物13F114G，50MMOL溶于干燥CH2CL2100ML中，冰水浴冷却下，向其中加入对甲苯磺酸05G，然后缓慢向其中滴入二氢呋喃47G，60MMOL。室温反应12小时后，加水洗，水相用CH2CL2萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，残余物用硅胶柱层析纯化得到无色油状物14F13G，收率81。说明书CN102351901ACN102351908A8/8页100088取上述所得无色油状物14F94G与三丁氧基膦20G混合，加热回流5小时后，减压蒸去过量的

28、三丁氧基膦，残余物用硅胶柱层析快速纯化得到无色油状物1F79G，收率81。0089实施例七化合物1的应用用化合物3B和1A在碱的作用下制备化合物2B。00900091式180092取化合物1A10MMOL溶于无水四氢呋喃中，氮气保护下冷却至零下78度，然后向其中缓慢滴入丁基锂的四氢呋喃溶液16M，10MMOL，滴完后继续搅拌反应30分钟，然后将3B的四氢呋喃溶液缓慢滴入其中，继续搅拌反应2H。自然升至室温，饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，浓缩，残余物硅胶柱层析得中间体，将该中间体溶于四氢呋喃中，向其中加入四丁基氟化铵，室温搅拌1H后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，硅胶柱层析后得到目标化合物1，25二羟基维生素D22B。说明书CN102351901A